非侵襲的な血液破壊

Communications Biology volume 6、記事番号: 806 (2023) この記事を引用

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コモンマーモセットザル (Callithrix jacchus) は、その小型さ、取り扱いの容易さ、繁殖の速さ、そして旧世界の霊長類と共通する機能的および構造的な脳の特徴により、神経科学において注目を集めている種です。 マーモセットにおけるヒトの脳疾患のモデル化への注目が高まるにつれ、マーモセットの脳に治療薬や向精神薬を非侵襲的に送達する方法を理解することが前臨床において非常に重要となっています。 人間を含む他の種では、静脈内に注入されたマイクロバブルを利用した経頭蓋集束超音波（tFUS）が、血液脳関門（BBB）を破壊するための一時的で信頼性の高い安全な方法であることが証明されており、これにより、血液脳関門を破壊する治療薬の焦点通過が可能になります。そうしないと、BBB の緊密な内皮接合部を容易に通過できなくなります。 ここで私たちが取り組む重要なギャップは、tFUS を使用してマーモセットで BBB を確実かつ安全に破壊するためのパラメーターを文書化することです。 当社のマーモセット脳アトラスとマーモセット固有の定位ターゲティング システムの使用を統合することにより、9 頭のマーモセットで一連の体系的な経頭蓋超音波処理実験を実施します。 中心周波数、音圧、破裂周期、および持続時間の影響を実証し、最小マイクロバブル用量を確立し、マイクロバブル除去時間を推定し、BBB が通過可能な状態を維持する持続時間を推定します。 MRI ベースの造影剤を使用した in vivo での BBB 破壊の成功と、ex vivo でのエバンスブルー染色の評価が報告されています。 組織学 (ヘマトキシリンおよびエオシン染色) および免疫組織化学は、これらの実験から得られたパラメーターを使用して BBB を安全かつ確実に開くことができることを示しています。 ここで紹介する一連の実験は、コモンマーモセットサルにおいて tFUS を使用して BBB を安全、再現可能、局所的に撹乱する方法を確立し、治療薬または向神経薬の非侵襲的送達の基礎として機能します。

この原稿の焦点は、神経科学で注目を集めているマーモセットザル (Callithrix jacchus) の血液脳関門 (BBB) を安全に破壊するパラメータを確立することです。 BBB は、重量約 400 Da の分子の侵入を防ぐ毛細血管内皮で構成される脳実質への分子の透過性を調節します1。 他の前臨床モデリング種（ラット、マウス、マカク、ウサギ、ブタなど）では、経頭蓋集束超音波（tFUS）が侵襲的な脳内注射を回避し、BBB2、3、4、 5、6、7、8、9。 tFUS を適用してマーモセット モデルの BBB を非侵襲的かつ局所的に破壊することの価値は、潜在的に非常に大きなものになります。たとえば、マーモセットの短い出産間隔と比較的短い寿命を利用することで、tFUS は長期的かつ非侵襲的な神経調節法として使用できます 10。生涯にわたる疾患モデルに対する神経細胞の追跡 11、12、さらには局所的な薬物送達 13 などです。 マーモセットは、げっ歯類よりも人間に似た滑脳皮質と皮質構造を備えており、tFUS に最適であり、他の霊長類の高度に折りたたまれた脳と比較して、皮質全体にわたる単純化された標的化が可能です。

ここで対処する重要なギャップは、マイクロバブル キャビテーションを利用した tFUS を使用して、マーモセットの BBB を確実かつ非侵襲的に開く能力を文書化することです。 マイクロバブルは、超音波刺激の直前に全身に注入できる微視的（約 1 ～ 10 μm）のガス充填ミセルです 18。 より低い音圧では、マイクロバブルは振動し（安定キャビテーション）、十分な圧力にさらされると崩壊し（慣性キャビテーション）、内皮を通して強力な液体ジェットを放出し、薬剤の送達を強化することができます18、19、20。 超音波媒介マイクロバブルキャビテーションの結果として、利用可能な無数の神経調節薬または治療薬が BBB を通過することが示されている 13,21,22,23 ため、マーモセットの BBB を開くパラメータを理解することは、必然的に多数の神経科学的応用につながるでしょう。 私たちは、この技術がトランスレーショナルマーモセット研究、特に神経発達応用に広く応用され、若い頃から回路機能障害の神経病理学的出現を非侵襲的に追跡する手段を提供すると期待しています。